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  • 读懂癌症化疗的演进史,了解当前药物治疗的由来

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      这篇文章以及系列文的由来
      恶性肿瘤是如此令人害怕,以至于不少肿瘤患者和家属总是期待神医神药:神医妙手回春,神药药到病除。不少正规和不正规医院的西医,以及拥有“独家抗癌祖传秘方”的蒙满藏苗中医,也都深谙患者和家属的这一心理,编造形形色色的神医神药谎言。例如北京某外科医生对复发的脊索瘤患者说“全国只有两个人可以给你做这个手术,我和我老板”,上海某综合医院医生对出现胸水腹水多处转移癌症患者家属讲“全上海只有我们这个外科团队可以做腹膜切除”,这就是西医体系的典型神医骗局:我们的手术技巧独步天下、秘不外传、且只治有缘人。至于其他神医和神药的谎言就更多了,后续我们会专门发文讲这些坑人的各种神医神药问题。
      本文主要讲述化疗以及一部分靶向药物的演进历史,了解肿瘤外科手术和放疗的发展可阅读此前文章肿瘤外科学进化简史以及放疗的历史、现状和未来。了解这些肿瘤科学的发展,有助于我们认识到:即使是正规的肿瘤治疗方式(有效的抗癌药物、手术或放疗),从发展过程上来看都有过(且可能还处在)激进和野蛮生长的阶段、也有过悲观失望被打压的阶段,总体是螺旋式上升的。但是如果这些治疗手段确实是科学的话,那么最终疗效一定是可以在成千上万个患者身上得到证实、结果可重现、经得起质疑和考验(高质量的临床试验和文章)、操作流程可培训(手术、放疗等需要操作技巧的治疗)或产品可批量的标准化生产(药物)。
      化疗的重要演进路径
      用化疗来治疗癌症始于20世纪初,当时研究者通过利用小鼠可移植性肿瘤进行化学药品的筛选。4个和二战有关的项目,推动了1955年建立的美国癌症化疗国家服务中心的药物开发工作。1960年代和1970年代初,联合化疗对治愈儿童急性白血病和晚期霍奇金病显示出疗效,克服了当时普遍存在的对药物治愈晚期癌症能力的悲观情绪,促进了辅助化疗的研究,并促进了美国癌症计划的制订。今天,重要的分子突变常被用于筛选潜在的新药以及靶向治疗,化疗的地位已经发生了一些变化,但仍然是很多癌症患者抗癌药物治疗的基石。也正是化疗发展的历史,为如今其他抗癌药物治疗例如靶向治疗和免疫治疗打下坚实的基础。
      化疗这一术语的由来
      20世纪初,德国著名化学家保罗埃利希(Paul Ehrlich)着手研发治疗传染病的药物。他创造了“化疗”这个术语,并将其定义为使用化学药品治疗疾病。他还是第一个记录通过动物模型来筛选一系列化学物质对疾病的潜在活性和有效性的人,这一成就对癌症药物的研发具有重大影响。1908年,他利用梅毒兔子模型研制出砷剂来治疗这种疾病。保罗埃利希也对治疗癌症的药物感兴趣,包括苯胺染料和第一种原始烷基化剂,但他对化疗能够成功治疗癌症的机会并不乐观。他在进行这项化疗研究工作的实验室门上挂着一个牌子,上面写着“噢,进来的人们,放弃所有的希望吧。”
      直到20世纪60年代,外科和放疗在癌症治疗领域一直占据着主导地位,了解更多关于肿瘤外科学和放疗的发展可阅读文章肿瘤外科学进化简史以及放疗的历史、现状和未来。但是人们清楚的看到,即使在更彻底的局部治疗后,治愈率也只是稳定在33%左右,无法再得到进一步提升;并且新的数据表明联合化疗可能治愈多种癌症。对后者的观察开辟了将药物与手术和/或放疗结合起来用于治疗微转移的机会,这最初在乳腺癌患者中得到证实,并且由此诞生了辅助化疗。对癌症的联合治疗模式随后成为标准的临床实践。人们试图对手术、放疗和化疗这三种治疗模式中的每一种进行调整,以使它们的抗肿瘤效果最大化,而对正常组织的毒性最小。这种联合治疗模式不断演变,发展成今天的癌症多学科诊疗MDT,了解更多关于MDT的信息,可阅读文章深度解读癌症的多学科MDT诊疗:对患者到底有什么好处?,卫健委发布《肿瘤多学科诊疗试点工作方案》,肿瘤患者该如何解读并从中获益?
      癌症药物研发的早期阶段
      与癌症化疗发展相关事件的主要历史和时间线如下图所示。20世纪的前40年主要致力于动物模型开发。那时研发药物的困难是双重的:第一,研发模型来有效地从浩如烟海的化学品中进行筛选,减少到其中少数可能对人类癌症有作用的药品,以进行测试;第二,获得临床支持,进行临床试验来测试这些药物。
      动物模型开发的重大突破发生在1910年代早期,纽约的乔治克洛维斯(George Clowes)研发了第一种鼠类可移植的肿瘤系统。这一进展使得模型系统的标准化和大量化学品的测试成为可能。随后,人们致力于确定理想的癌症药物检测模型系统,并在此后成为未来几十年研究的主要方向。研发的早期模型系统包括肉瘤S37、肉瘤180、Walker 256和Ehrlich腹水瘤,所有这些都是由致癌物诱导的小鼠肿瘤。
      USPHS癌症调查办公室的Murray Shear在1935年建立了最有组织的计划,成为癌症药物筛选的典范。USPHS这个计划后来在1937年与NIH药理学实验室合并,成立了美国国家癌症研究所(NCI)。Shear的项目是第一个测试包括天然产物在内的一系列化合物的项目,并具有机构间和国际合作。他最终用小鼠S37作为模型系统筛选了3000多个化合物。然而,由于只有两种药物进入临床试验,并最终由于不可接受的毒性而停药,这一项目于1953年解散。失败的部分原因是大众对治疗癌症的药物测试的反感,也由于缺乏关于如何在人类中测试潜在有毒化学品的信息和经验。
      这个时代最激动人心的是在1939年引入激素疗法,查尔斯·哈金斯根据1896年Beatson对雌激素对乳腺癌作用的早期观察,用激素治疗前列腺癌,并通过降低酸性磷酸酶水平显示出应答。虽然这件令人兴奋的工作是对癌症全身治疗的重要补充,并且为哈金斯赢得了诺贝尔奖,但激素疗法与化疗治疗肿瘤是两个不同的问题。了解激素治疗为什么乳腺癌患者和高危人群需要接受激素治疗?激素治疗都有哪些手段?以及7种乳腺癌激素治疗药物的疗效、副作用及应对管理。
      二战和战后初期
      虽然在二战中没有在战场上使用毒气,但人们对于芥子气进行了大量的研究。二战中意大利巴里港一艘被炸船硫磺芥末的意外泄漏对军队的影响,使人们观察到,暴露于芥子气的男性骨髓细胞都明显耗尽。因此,曾在二战中研究硫芥子的耶鲁大学米尔顿·温特尼茨,从美国科学研究与发展办公室获得了一份研究芥子化合物化学的合同,并请两位杰出的耶鲁药理学家阿尔弗雷德·吉尔曼和路易斯·古德曼研究这些化学物质的潜在治疗作用。古德曼和吉尔曼用一种化合物氮芥对移植性淋巴肿瘤小鼠进行了实验。当他们观察到明显的肿瘤缩退时,他们说服他们的同事Gustaf Lindskog,一位胸外科医生,给一个患有非霍奇金淋巴瘤和严重气道阻塞的患者施用氮芥。他们在这个淋巴瘤和其他淋巴瘤患者观察到了明显的肿瘤退宿。最初的研究是在1943年完成的,但是由于和战争气体计划相关的保密性,结果直到1946年才公布。1943年的研究结果为合成和测试一些相关的烷基化化合物提供了大量支持,包括口服衍生物,如氯代琥珀酰以及最终的化疗药物:环磷酰胺。
      1946年Lindskog的文章发表后,使用氮芥治疗淋巴瘤在这一疗法在美国迅速蔓延。如果阅读当时的文献,会发现那时人们确实有一种真正的兴奋感,认为也许药物可以治愈癌症患者。不幸的是,缓解期被证明是短暂的、不完整的。于是人们对化疗的作用又产生了一种悲观的气氛,这种悲观的气氛弥漫到了1950年代以后的文献中。以著名的血液学家威廉·达梅塞克为首的大学医院的内科医生们,一度以为看到的会是明显的成功,但结果却最终失败了,因此他们再也不相信癌症可以通过药物治愈,并且他们严厉批评国家药物开发计划以及反对药物可以治疗晚期癌症这些努力—这可真是伤透心了??!
      二战前和二战期间的营养研究已经确定了绿叶蔬菜中存在着一个对骨髓功能很重要的因子。这个因子是叶酸,它最初是在1937合成的。后来的研究表明,叶酸缺乏产生的骨髓图像会使人联想起氮芥的作用。Farber,Heinle和Welch检测了白血病中的叶酸,他们得出结论,叶酸实际上加速了白血病细胞的生长。尽管这一结论后来被证明是错误的,Farber还是和Lederle实验室的Harriet Kilte合作开发了一系列叶酸类似物,它们实际上是叶酸拮抗剂,这些化合物包括氨蝶呤和氨甲蝶呤,现在为人所知的名字是甲氨蝶呤。随后,Farber于1948年在患有白血病的儿童中测试了这些抗叶酸化合物,并显示出毋庸置疑的缓解。
      另一项与二战有关的计划,是制药工业根据对青霉素的观察,对发酵产品进行大规模筛选,以分离和生产抗生素来治疗伤口感染,人们还检测了一些药物的抗肿瘤作用。青霉素最初甚至被认为具有抗肿瘤特性,当然最终未被证实??股胤畔呔谼来自这个项目,它具有显著的抗肿瘤特性,在20世纪50年代和60年代在儿童肿瘤中得到了广泛应用。寻找更具活性的抗肿瘤抗生素确立了人们最初的研究兴趣,这些努力的结果产生了今天常用的一系列活性抗肿瘤抗生素。
      最后,二战期间由科学研究与发展办公室医学研究委员会进行的第四个政府努力,即抗疟药项目,成为组织构架的建立和人才的来源。二战期间在寻找合成和生产有效的抗疟疾化合物方面取得的成功,让几位后来组织NCI(美国国立癌症研究所)的人都相信,同样的努力将导致抗癌药物研发的积极成果。
      除了烷化剂和抗叶酸剂外,氮芥和甲氨喋呤的早期活性也为合成其他药物提供了很大的鼓舞。1948年,就在Farber在儿童白血病中显示甲氨蝶呤抗叶酸活性的同一年,Hitchings和Elion分离出一种抑制腺嘌呤代谢的物质。到1951年,他们已经研发出两种药物,它们后来在急性白血病的治疗中发挥了重要作用:6-硫喹和6-巯基嘌呤/6-MP。这些硫嘌呤类和其他相关药物不仅广泛用于急性白血病,还广泛用于其他疾病,如痛风和疱疹病毒感染,以及作为器官移植环境中的免疫抑制剂。由于这项开创性的工作,Elion与Hitchings以及英国的Black一起获得了诺贝尔生理学及医学奖。
      直到20世纪50年代中期,威斯康星大学的Charles Heidelberger及其同事才研制出一种针对非血液系统癌症的药物。他们确定了大鼠肝癌代谢的一个独特的生化特征,即与正常组织相比,有更多的尿嘧啶摄取和使用?;谡飧龉鄄?,Heidelberger通过将一个氟原子附着在尿嘧啶碱的5-位上,从而“靶向”了这条生化途径,这导致了氟嘧啶5氟尿嘧啶(5-FU)的合成。人们发现这种药物对一系列实体瘤具有广谱的活性,并且直到今天仍是治疗结直肠癌的基石?;毓斯?,这种药物代表了靶向治疗的第一个例子,靶向治疗现在已成为癌症药物开发中高度关注的焦点,尽管Heidelberger这种情况下的目标是生化途径而不是分子目标。这些临床观察增加了对化疗的兴趣,并促使R.B. Jackson实验室成为近交系小鼠和可移植肿瘤的主要来源,这促进了世界各地建立若干独立的药物筛选方案。
      在NCI参与之前,最大的战后药物研发项目是在纽约的斯隆-凯特林研究所(SKI)。在Cornelius Rhoads的领导下,几乎所有的化学战服务计划和工作人员,包括临床研究者的先驱人物David Karnofsky,都参加了SKI的药物开发计划。SKI的研究人员使用小鼠S180模型作为他们的主要筛选工具,因为它对已知化合物中度敏感,并且易于移植,移植成功率近100%。而在日本,吉田Yoshida使用了腹水肉瘤模型。在Alexander Haddow的领导下的伦敦Chester Beatty研究所,Sydney Farber领导下的波士顿儿童癌症研究基金会,以及HowardSkipper领导下的亚拉巴马州伯明翰的南部研究所,建立了更多的重要项目。当时,仅有的专门用于癌症患者临床药物检测的机构是哥伦比亚大学的德拉菲尔德医院、斯隆-凯特林研究所、儿童癌症研究基金会和切斯特·贝蒂研究所。Rhoads还通过提供在特殊保密条件下筛选和评价所提交化合物的药理学来吸引制药公司的兴趣。这一做法后来被Endicott作为非常重要的“商业谨慎协议”纳入NCI计划,没有这一协议,制药业就不愿意合作。
      随着大量肿瘤系统的出现,当时药物筛选人员的核心问题是:哪个可移植的肿瘤在预测人类活性方面是最好的。其中可用的是Lloyd Law在NCI中描述的由致癌物导致的小鼠白血病,即白血病L1210。研究人员采用了该模型系统,其动力学由南方研究所的Skipper和同事进行了仔细研究,随后再由DeVita和同事进行研究。L1210模型是最通用的动物肿瘤筛查系统,并被NCI作为其主要筛查系统。
      20世纪50年代
      20世纪50年代,由于对氮芥不能产生持久缓解的疗效感到失望,人们对于用药物治疗癌症产生了过度悲观的情绪。这种负面的观点被皮质类固醇的发现所抵消,皮质类固醇被用于治疗癌症患者,但很快人们又发现单独使用皮质类固醇时仅产生短暂反应。虽然5-FU在1958年被引入临床,但直到许多年后,关于这种药物的用途的资料都还很少。
      然而,由儿童急性白血病对甲氨蝶呤的反应产生的结果令人鼓舞,以及出现了新的筛选系统,这些都导致了1955年癌症化疗国家服务中心(CCNSC)的发展。这个项目的发展是一个科学和政治交织的故事,但毫无疑问,它改变了世界癌症药物发展的面貌,不可逆转地改变了NCI和NIH。
      在此期间及以后的一段时间,活动家和慈善家玛丽·拉斯克(Mary Lasker),联系了Sydney Farber,她对有关儿童白血病和抗疟疾项目的数据印象深刻,并一直试图引起美国国会的兴趣,为这个项目提供资金。1954年,参议院拨款委员会鼓励NCI开发一个项目,并为癌症药物研发提供了100万美元。学术界的成员倾向于向研究者发起的研究提供资金,而那些对癌症药物筛选感兴趣的人则倾向于集中式的国家项目,这两派人就如何正确使用这些资金展开了激烈的争论。参议院拨款委员会最终因这种进展缓慢而情绪受挫,在玛丽·拉斯克的敦促下,委员会向NCI提供了500万美元,要求其成立癌症化疗国家服务中心CCNSC???middot;恩迪科特(Ken Endicott)成为它的第一任负责人,后来成为NCI的第五任负责人。整个计划于1955年5月至10月间建立,充分体现了恩迪科特的组织技能,并制定了和制药业达成商业协议,提供临床试验设施,和组织签订合同采购小鼠和试验场所。此外,还为药理学和毒理学测试以及药物生产和配制提供了资源,并最终产生了一个被称为“具有决策网络的线性阵列”的有组织的决策过程,通过这个过程,通过该系统的药物必须满足特定的标准,然后才能进入临床的下一步。
     ?。ū缸ⅲ豪箍艘窖Ы笔敲拦罹呱纳镆窖Ы毕?,在医学界的地位仅次于诺贝尔奖。这一奖项在1946年,由被誉为“现代广告之父”的美国著名广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克(Albert Lasker)及其夫人玛丽·拉斯克(Mary Lasker)共同创立,旨在表彰医学领域做出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员)
      作为初始发展计划的一部分,CCNSC成立了一个癌症化疗全国委员会,由NCI工作人员组成,并有来自包括美国癌症协会在内的几个全国性组织的代表。该委员会随后设立了一系列小组,以进一步解决癌症药物研发人员面临的每个主要问题。这项工作是对药物研发需求进行的最广泛的审查。全国癌症化疗委员会的一个专家小组是由戈登·祖布罗德(Gordon Zubrod)领导的临床小组。从这一努力中产生了开始于“东部实体瘤小组”(现为东部合作肿瘤组织ECOG,癌症患者常见的体力评分PS就是这一组织制定)的合作小组计划。该小组下属的小组委员会还处理了激素治疗的发展、统计分析、方案制定以及临床试验的设计和实施等问题,其中许多至今仍在使用,但在NCI的Shear等较老的筛选项目中并不存在。这确保了更广泛的合作努力,并提供了在此之前不曾获得的标准化的技术和稳定的资金来源,来测试癌症治疗的新方法。
      CCNSC项目通过合同给予资金支持,而不是捐赠。这是NCI或NIH首次将合同用于任何类型的项目,它造成了相当大的恐慌,几十年来困扰着这一项目以及后来的NCI项目,即特殊病毒癌症项目(SVCP)。合同的使用成了“有针对性的研究”的同义词,在学术界经常被认为这是诅咒。不管工作质量如何,如果得到合同支持,工作质量通常都会打折。
      1966年,作为祖布罗德负责的化疗计划的一部分,CCNSC被纳入NCI,现在被命名为发展治疗计划,它和NCI外的临床试验计划和NCI内的计划联系更紧密。这是由于美国NIH的代理负责人罗伯特·柏林(Robert Berliner)的激烈抗议所致,他担心美国NIH受到合同支持的研究成果的污染。到1974年,CCNSC及其继任者已经成长为一个每年预算为6800万美元、每年培养将近300万只携带可移植性肿瘤的小鼠并筛选超过40000种化合物的项目,直到其中的部分努力开始被制药业所取代,因为制药业开始看到一个新兴的抗癌药物市场,愿意投入金钱和人力进行研发。
      尽管如此,20世纪50年代,人们对癌症化疗的临床效用仍持怀疑态度。大量资源被投入到有争议的药物开发的努力中,尽管有一些令人印象深刻的抗肿瘤反应,然而没有证据表明药物可以治愈癌症,甚至帮助任何期别的癌症患者。胎盘非常罕见的肿瘤,绒毛膜癌,是第一个被治愈的。1958年报道了独特的治疗方案的初步结果。当时,这次治疗的主要设计者,李敏求(Min Chiu Li),以不同寻常的方式使用甲氨蝶呤。但问题是,没有人相信这些结果是显著的,因为绒毛膜肿瘤的主要成份是亲本杂交组织,这被认为是受免疫学控制的。作为时代的一个标志,前两个病人进入缓解期后,他们的病例出现在临床中心的NCI病例研讨中。这些病例被认为是“癌症的自然消退“的结果,演讲者是戈登·祖布罗德。李敏求还被告知,如果他坚持使用根治性治疗,他将不得不放弃他在新开的临床中心的位置。但李敏求坚持使用,然后被要求离开。后来,1972年,当拉斯克奖授予参与治疗妊娠绒毛膜癌研究的调查人员时,李敏求和那个开除他的人分享了这个奖项。他后来发展了第一个有效的联合化疗方案来治疗转移性睾丸癌。
     ?。ㄋ得鳎豪蠲羟笫堑谝桓龌竦美箍肆俅惨窖Ы钡幕峥蒲Ъ?,也是第一位使用化学疗法治疗广泛转移性恶性肿瘤的科学家。李敏求出生于沈阳,于1947年赴美国加州大学求学,因为当时历史原因未能回国,留居美国行医)
      在临床上,20世纪50年代末也没有太大的突破,但最终,CCNSC的创建成为了有史以来最成功的政府计划之一。虽然它经常受到批评,但它催生了价值数十亿美元的癌症制药业。当文斯德维塔(Vince DeVita)担任NCI主任时,他经常被问到有多少种药物出自这个项目。实际上答案是,直到1990年,所有的药物都是因为CCNSC提供了独特的中央资源用于测试、研发和生产任何来源的药物,这些资源在医疗中心或制药行业都无法获得。在附属的肿瘤系统中,常常评估初级筛查本身未识别的药物,并且在CCNSC的赞助下对许多药物进行必要的毒理学和药理学研究,以供监管部门批准。随后,临床研究通常根据和NCI的合同或在国家合作组之一中进行。这些在学术性的医学中心都是不可能的,即使在今天,这些资源在大多数大学癌症项目中都是不可获得的,而且在当时这些研究也被认为是不值得由研究者发起的研究。
      20世纪60年代:治愈的概念
      在20世纪60年代,内科肿瘤学还不曾作为临床专业而存在。那些在大多数医疗中心接受化疗任务的医生最多被认为是表现不佳的人。当时的主要问题是,癌症药物是否弊大于利,人们认为用药物治疗癌症是不理智的。对化疗的普遍态度只能被描述为敌意。
      在文斯德维塔开始职业生涯的医疗机构,“化疗师”是内分泌学家路易斯·K·阿尔珀特,他发表了氮芥在淋巴瘤中使用的早期报告之一,并将为患者提供化疗作为副业。因为他有一副严厉而尖锐的面容,而且在患者化疗时他会出现,所以医务人员和教职员工称他为“老鹰路易斯和他的毒药”,他温和地接受了这个称号。但毒药确实是常用于描述抗癌药物的术语。
      弗朗西斯·德拉菲尔德医院虽然与哥伦比亚大学内科和外科医师学院有联系,但最终医学院拒绝该医院联系哥伦比亚大学的住院医生和实习生,因为两任医学院的主席罗伯特洛布(Robert Loeb)和 斯坦利布拉德利(Stanley Bradley)都不希望他们的医护人员暴露于接受这些癌症毒药的癌症患者中,尽管他们的导师是杰出的艾尔弗雷德吉尔霍恩(Alfred Gellhorn)。罗伯特洛布是当时这个领域里一个巨人,原本也可以成为一个伟大的临床医生,却在治疗癌症患者和测试化疗方面有一个盲点。他总是很公开地对尔霍恩说,“艾尔弗雷德,你是个极端分子“。德拉菲尔德医院项目是大学附属癌症中心的第一个例子,出过许多杰出的毕业生,在1971关闭。1971年《癌症法案》授权建立新的大学附属癌症中心之后,德拉菲尔德的领导人于1974年为在哥伦比亚建立一个新的癌症中心提供了条件。
      耶鲁大学是现代第一个在人体上进行化疗试验的机构,化疗师保罗卡拉布雷西(Paul Calabresi),一位杰出的教授,也是该领域的创始人,因为他参与了太多新的抗癌药物的早期测试而被迫离开,这在耶鲁大学和哥伦比亚大学都是不受教职员工欢迎的行为。
      这些只是其中一部分的故事。在20世纪60年代,成为一名化疗师/chemotherapist需要很大的勇气,当然也需要坚信癌症最终会被药物杀死的勇气。显然,证据是必需的,而且这种证据最终以儿童急性白血病患者和成人晚期霍奇金病的治愈形式出现。
      到1960年,人们已经建立了L1210白血病系统作为主要筛查和治疗急性白血病的模型。着手于L1210,研究人员同步进行儿童急性白血病和霍奇金病的工作。在十年为时间节点,大约25%的白血病儿童出现完全缓解,但是使用单种药物,完全缓解是短暂的,结果以月为单位。当时几个机构正根据协议合作,其设计暗示着以治愈而非姑息治疗为终点。这些研究是在Jim Holland领导下的水牛城RPMI、Don Pinkel领导下的孟菲斯圣裘德、Sydney Farber领导下的波士顿儿童癌症中心、Joe Burchenal领导下的斯隆·凯特林纪念医院、以及Emil Frei 和Emil Freireich领导下的NCI的临床中心项目中进行的。戈登·祖布罗德,当时的国家化疗项目主管,这项工作的组织者,将Howard Skipper在南方研究所L1210上的工作与NCI临床中心和其他地方的临床项目联系起来,发挥了重要作用。
      礼来公司发现长春花植物生物碱活性,以及Brunner、Young和DeVita及其同事发现碘苄嗪对霍奇金病活性的发现,使得白血病和霍奇金氏病的治疗都取得了重大突破,
      Furth和Kahn已经表明,单个植入的白血病细胞足以导致动物的死亡。在南方研究中,Skipper曾提出,为了治愈L1210,必须根除最后一个白血病细胞,因为治疗后生存的反向推测表明,一个存活的细胞就足以杀死一只小鼠。他提出了“细胞杀伤”的假说,该假说指出,一定剂量的药物杀死肿瘤细胞中一定比例的细胞,而不是一定数量的肿瘤细胞,因此治疗的成功将取决于每次治疗开始时存在的细胞数量。这一观察改变了临床上现有的给药方式,有利于更积极地使用化疗。在L1210中,药物的给药周期也被证明是重要的。最后,联合药物(这在当时的医学界是一个诅咒),优于单一药物。Skipper在携带L1210的小鼠中测试了这些方法,而Frei、Freireich和其他一些人在患有白血病的儿童中也做了同样的实验,利用新发现的长春花生物碱(长春新碱),来设计称为“VAMP”的项目(长春新碱、氨甲喋呤、6-巯基嘌呤和强的松)。这是第一个周期性给药治疗方案,在60年代末以逐步提升的方式将缓解率和缓解持续时间提高到60%,其中一半的缓解持续时间远远超出正常值,结果以年为单位衡量,基本达到治愈。
      熟练的肿瘤临床医生还通过克服由该疾病引起的缺陷和化疗毒性使治疗更为容易:使用血小板输注预防出血,并积极使用新老抗生素的组合来识别和治疗常见和不常见的感染来支持患者坚持严格的联合化疗。VAMP研究的重要结果只在AACR会议上以摘要的形式发表,但是在Jim Holland的领导下,在儿童白血病方面进行了大量的合作,具有治愈可能性的方案在大量白血病患儿中迅速得到验证,并有良好的可行性临床指征。
      Skipper在1964年报道了L1210治愈小鼠肿瘤,这是用药物治疗小鼠白血病的第一个治愈方法。到1970年,大多数研究者认为部分儿童白血病是可以治愈的。今天,大多数儿童急性淋巴细胞白血病通过积极使用联合化疗方案而治愈。在20世纪60年代早期,晚期霍奇金氏病也同样致命,那时用单一烷基化剂治疗。尽管多达25%的患者可以得到缓解,但如同急性儿童白血病一样,缓解时间短暂,且通常不完整。DeVita、Moxley和Frei利用了长春花生物碱以及NCI关于霍奇金病中使用甲苄肼的治疗数据,首先研发了MOMP方案,该方案由氮芥与长春新碱、甲氨蝶呤和泼尼松联合,然后研发了MOPP方案,MOPP方案省略了甲氨喋呤,并利用甲苄肼,在先前未接受治疗的晚期霍奇金病患者中测试联合化疗的方案。由于这些患者是成年人,并且他们的肿瘤并非来源于他们的骨髓,因此对小鼠和人类骨髓中细胞产生的比较动力学进行了进一步的研究,在暴露于细胞毒性化疗后骨髓恢复前后调整新的治疗方案。MOMP和MOPP方案在NIH临床中心内部和外部都遇到了严重的阻力,因为它们被认为偏离了规范。
      但结果令人吃惊。完全缓解率从接近零上升到80%,与儿童急性白血病十年间逐步延长的缓解时间不同,在初始MOPP研究中达到完全缓解的晚期霍奇金病患者中,在随访进入第40个年头后,约60%的患者从未复发过。MOMP和MOPP的结果分别在1965年和1967年AACR的会议上首次发表,MOPP的研究发表在1970年的《内科学年鉴》上?!赌诳蒲昙返恼馄恼轮两袢允歉迷又纠飞媳灰米疃嗟囊黄恼?,可见人们多么渴望有效的治疗。到了1970年,晚期霍奇金氏病也被认为是可以通过药物治愈的,并且提供了化疗治愈成年人主要器官系统的晚期癌症的第一个实例。今天,90%的霍奇金氏病例是可治愈的,早期的病例需要联合化疗和放疗。
      当时被称为弥漫性组织细胞淋巴瘤(现在称为弥漫性大B细胞淋巴瘤)的患者也用同样的方案进行治疗。1975年,NCI的研究人员报道了使用C-MOPP方案治疗晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤,用环磷酰胺代替氮芥。
      与白血病一样,MOPP方案的结果也很快得到证实。在美国,到1984年,由于新疗法的迅速采用,儿童白血病和霍奇金病的死亡率都下降了65%。到20世纪60年代末,化疗计划中缺失的两个环节已经形成,现在人们很清楚抗癌药物可以治愈癌症。
      1972年,拉斯克医学研究奖授予了证明用药物治疗癌症的原则的调查组,戈登·祖布罗德获得了拉斯克公共服务奖,因为他在组织使这些研究成为可能的各种项目中发挥了关键的作用。1973年,内科肿瘤学作为内科的一个分支学科正式成立,化疗是其使用的工具。
      20世纪70年代:辅助化疗的时代
      治愈的概念对于在癌症更早期阶段使用化疗有显著的许可作用。例如,大约90%的乳腺癌患者是局部区域性疾病。然而,如果只使用最好的局部治疗,大多数患者还是会复发。其他实体瘤也存在类似情况,如结直肠癌。也有一部分局部疾病患者在单独接受局部治疗后,将保持无瘤状态。但如果将化疗作为局部治疗的辅助手段,许多其他患者将不必要地暴露于药物的潜在副作用,因此,人们进退两难。为了将化疗作为外科手术或放疗的辅助手段,需要证据表明治疗复发率可能很高的患者、使用的方案在具有相同肿瘤类型的晚期患者中是有效的,以及认为化疗有可能治疗微转移而不导致过度的毒性。联合化疗可以治疗某些晚期癌症,这一证明给与了人们希望,即对于更常见的实体瘤,在理想的环境下也能得到同样的结果。此外,Skipper的细胞杀伤假说,以及细胞数量与治愈可能性之间的恒定反比关系,表明对晚期疾病有效的药物,在仅需治疗微转移的辅助情况下可能会更有效。
      20世纪60年代末,研究人员开始使用联合化疗治疗晚期乳腺癌,取得了一些令人鼓舞的结果。然而,在辅助治疗情况下对这些方案的研究是不可能的。NCI临床中心设计并测试了两个方案,单独使用L-苯丙氨酸芥末(L-PAM)和CMF方案,联合环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶,专门设计用于辅助化疗。除CMF之外,这两个方案在转移性癌症患者中都是有效的,按照MOPP方案作为周期化疗方案进行构建,并且作为门诊治疗可耐受,这在当时令人印象深刻。总的应答率超过50%,约20%的患者获得完全缓解。
      主要的问题是在何处测试这些作为外科手术辅助治疗的治疗方案,了解辅助治疗可阅读如何合理的选择术后辅助放化疗?尽管对于新的化疗数据感到兴奋,但是美国的大多数外科医生仍然不愿参与临床试验,以测试化疗在其术后的使用。勇敢的Bernard Fisher医生第一个做出了这个选择。他和他的小组,国家乳腺外科辅助项目(NSABP),在CCNSC的赞助下,做了早期的辅助治疗研究,测试烷基化剂噻替派在术后杀死手术中脱落的癌细胞的作用。他们还挑战现状,质疑乳腺癌根治术和术后放疗的必要性,并准备进行化疗试验。NCI的已故Paul Carbone联系了Bernard Fisher,他同意在随机对照试验中测试L-PAM。
      但是,美国还是没有人或机构准备测试联合化疗作为乳腺癌术后的辅助治疗手段。随后,Paul Carbone联系了意大利米兰国家肿瘤研究所的Gianni Bonadonna进行这项研究。研究所的外科先驱Umberto Veronesi医生治疗大量的乳腺癌患者,并且像Fisher一样,正在探索使用比根治性乳房切除术范围更少的手术。Bonadonna来到NIH临床中心审查CMF协议的结果(那时该协议尚未发表),并同意与Veronesi一起进行轻度剂量减少型CMF方案和无治疗组的随机对照试验。Zubrod领导的美国NCI化疗项目通过与意大利国家肿瘤研究所的合同支付了研究费用。该合同还为一个永久性统计中心提供了费用,并且是两个国家癌症中心之间长期合作的开始。
      在5年内这两项研究都完成了,当L-PAM于1975年发表在《新英格兰医学期刊》上时,L-PAM研究被大肆报道。于此同时,总统夫人贝蒂福特和副总统夫人格丽特·洛克菲勒都被报道诊断为乳腺癌。Bonadonna 的CMF研究于一年后发表。两项研究结果均为阳性,结果引发了一系列关于乳腺癌和其他肿瘤类型(包括结直肠癌)的辅助治疗研究,导致全国乳腺癌和结直肠癌死亡率显著下降,结果令人兴奋。1985年,Bernard Fisher因在乳腺癌方面的工作,尤其是开拓了辅助化疗领域,被授予拉斯克医学奖。
      1974年中期,在急性白血病、淋巴瘤和乳腺癌的研究之后,LawrenceEinhorn和他的研究小组在纪念医院李敏求博士初步工作的基础上,开始了一系列的研究,通过联合使用顺铂、长春新碱和博莱霉素,让转移性睾丸癌的治愈率从大约10%提高到1978年的60%。因此,另一种成人实体瘤开始使用联合化疗。今天,化疗被用于这个肿瘤的所有期别,并且睾丸癌在大多数患者中是可治愈的。
      1971及以后:癌症法案的通过
      关于绒毛膜癌、淋巴瘤和急性白血病联合化疗可治愈性报道的一个意想不到的好处是1971年通过了《国家癌症法案》。1969年,在NCI临床中心开始用C-MOPP方案治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中,有一位是美国癌症协会的游说者,他被玛丽·拉斯克聘请到国会充当她的耳目。他对联合化疗的完全反应引起了玛丽·拉斯克的注意,她开始相信淋巴瘤和白血病的数据是根除癌症所需的治疗中缺失的环节。随后发生了一系列非同寻常的事件,最终在1971年通过了《国家癌症法案》,该法案发起了美国有史以来最有争议的“抗癌战争”。这些事件本身是一个太长的故事,但它对未来40年化疗的扩展和发展产生了深远的影响。
      虽然85%的“抗癌战争”新资金投入了研究者发起的研究项目,但是新药的临床试验和新的化疗项目也显著扩大。仅合作组获得的资金就从1972年的900万美元增加到1980年的1.19亿美元。像NSABP这样的组织能够为后续研究提供资金,这些研究在此之前一直被迫处于休眠状态,并且许多大规模的研究都是通过试验新的方法来进行辅助化疗和联合疗法的,这些疗法有助于降低全国癌症死亡率。
      随着资金扩充,发展治疗学项目DTP筛选了更多的药物,然后开发了一系列新的筛选系统。1975年,研究人员放弃小鼠L1210模型作为主要筛选,转而以一组肿瘤取代,即匹配自同一组织的移植动物肿瘤的裸鼠体内人异种移植物。目的是在体内测试人类移植瘤和小鼠移植瘤在预测人体抗癌活性方面的比较功效。由于这个新的筛选小组的复杂性和费用,筛选的药物数量从每年最多40000个减少到10000个。但是,尽管数量减少了,但阳性线索数量基本相同。20世纪90年代,随着细胞培养系统变得更加先进,筛选系统再次改变为由60个在培养中生长的人类癌细胞系组成的培养板,并且可以调整体内药物代谢的活性形式。
      现在要知道筛查项目中所有这些变化的全部影响还为时过早,因为从发现活性到最终证明有用的滞后时间相当长,有时用几十年来衡量。然而,其他一些事情已经改变了药物开发的前景。随着有关在癌细胞中发生的分子突变的信息的出现,随机筛选正被筛选针对特定关键分子靶点所取代。随着抗癌药物市场的增长,制药业投资新药的意愿也在增长,并且目前新药的发现和发展在很大程度上掌握在CCNSC出现之前不存在的制药行业的一部分人手中。因此,自从20世纪80年代以来,许多新药和新类别的抗癌药物被引入,并且现在可供临床医生使用。
      单克隆抗体的出现增强了化疗的效果。杂交瘤在1975年被描述,并且单克隆抗体从90年代中期开始被证明在临床上有用。虽然它们本身不是化疗,但是当它们与化疗联合使用时,它们似乎起的作用最好,例如曲妥珠单抗治疗乳腺癌、西妥昔单抗和贝伐单抗治疗结直肠癌,利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤,每一种都是这些常见肿瘤化疗方案的组成部分。
      事实上,化疗已经过渡到了“靶向治疗”的时代。如何识别许多分子靶点的故事把我们带回了二十世纪六十年代,回到了一个看似不相关的项目——特殊病毒癌症计划(SVCP)。1964年,同样,在富有远见的玛丽·拉斯克的敦促下,参议院拨款委员会又拨款500万美元,成立了该委员会。它还得到了研究合同的支持,并被认为是寻找与癌症相关的病毒的应急计划。当它不能识别出真正的病毒时,它就变成了一个分子生物学项目,以研究被肿瘤病毒感染的基因。SVCP经常因为使用研究合同而受到批评,但是在这个项目中的工作确定了致癌基因、抑癌基因以及发育生物学本身的信号转导途径。这项工作最终确定了大多数新的药物靶点,这些靶点目前是癌症药物开发的重点。在这个项目中研发的技术也促进了基因测序的研发。
      第一个、也是最好的靶向治疗的研发例子是研发Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病。费城染色体的易位是1961年由Nowel和Hungerford首先发现的,但是直到最近才有可能设计一种药物,它融于由易位产生的Bcr-Abl蛋白的ATP结合位点,并抑制这种异常激酶的功能。结果,慢性粒细胞白血?。–ML)的治疗和预后已经发生了巨大的变化。CML的独特之处在于是由单个分子异常驱动的疾病,而在大多数癌症中,必须以多种异常为靶点。尽管如此,这些研究结果为了解分子靶点的治疗能力提供了理论依据,就像白血病和霍奇金病的早期治疗一样。
      来自基因组序列的数据还表明,许多与癌症相关的异常,是由于蛋白激酶的异常功能造成的,并且当前药物研发时代的一个主要推动力是开发一系列激酶抑制剂。这些小分子已经被FDA批准用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤(此前抵抗标准化疗的癌症)。这些药物对治疗广泛的实体瘤和血液恶性肿瘤显示出重大前景。
      癌症化疗对一部分晚期疾病是能治愈的,包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病、生殖细胞癌、小细胞肺癌、卵巢癌和绒毛膜癌。在儿童患者中,可治愈的癌症包括急性白血病、Burkitt淋巴瘤、Wilm肿瘤和胚胎横纹肌肉瘤。虽然还有一些癌症的治疗通常不能治愈,但是在无进展生存率方面已经有了显著的改善。此外,一些常用的化疗方案,其中一些与新的靶向治疗相结合,正在新辅助治疗中使用,以减少原发肿瘤的大小,以便改善手术结果并保留患者的重要器官。在过去的10年中,新辅助化疗已广泛用于肛门癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部肿瘤以及骨及软组织肉瘤。
      对于转移的局部晚期疾病,积极的化疗方案现已扩展到越来越多的常见实体瘤,在手术切除后显示出了疗效。
      化疗仍是很多癌症患者药物治疗的基石
      随着世界各地临床试验的广泛引入,患者治疗方法变得更加科学,持续改善患者生存。我们以非小细胞肺癌为例,看看在近些年,化疗药物是如何改善转移性患者生存的,目前临床使用的都是第三代化疗药物。
      即使现在靶向治疗和免疫治疗药物在一些癌症的治疗上大放异彩,化疗仍然是很多癌症患者药物治疗的基石,联合其他手段广泛应用于不同癌症类型不同期别患者的治疗中?;朴屑钢址椒梢蕴岣咭┪锘钚圆⒓跎倩频母弊饔?。这些包括:
      新药、新药物组合和新的用药技术:例如化疗联合抗PD-1免疫治疗晚期非小细胞肺癌患者。读懂癌症免疫治疗(一):了解人体免疫系统及和癌症的关系,读懂免疫治疗(二):形形色色的癌症免疫疗法,你了解多少?,抗PD-1药物Opdivo患者手册(上):适应征、剂量、输注、副作用。
      让药物更有更针对性的靶向癌细胞的新方法(例如脂质体疗法和单克隆抗体疗法),以产生更少的副作用
      研发出了减少副作用的药物,如集落刺激因子(对抗骨髓抑制)、化疗?;ぜ粒ㄈ缬倚蛲楹桶妨淄。┮约爸雇录粒跎俣裥暮团煌拢?/div>
      克服多药耐药性的药物(当癌症对常规治疗药物没有反应时):了解更多耐药性信息可阅读文章癌症耐药的前世今生之:抗癌药物是如何起作用的?以及癌症耐药的前世今生之:耐药性是如何产生的?克服耐药的方法有哪些?
      Reference:
      Vincent DeVita et al, A History of Cancer Chemotherapy, Cancer Res 2008;68:8643-8653.doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6611
      Krista L. Noonan et al, The Influence of the Evolution of First-Line Chemotherapy onSteadily Improving Survival in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer ClinicalTrials,J Thorac Oncol.2015;10:1523-1531,DOI:10.1097/JTO.0000000000000667
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